depresja

english version

Neurobiologia depresji

To jedno z najtragiczniejszych w skutkach zaburzeń nastroju. Zrozumienie jego podłoża być może przywróci chorym radość życia
Charles B. Nemeroff

W wydanym w 1990 roku pamiętniku "Dotyk ciemności" amerykański pisarz William Styron, autor "Wyznań Nata Turnera i Wyboru Zofii", przejmująco opisuje stan swojego umysłu podczas depresji:

Kiedy psychiatra zapytał mnie, czy miewam myśli samobójcze, niechętnie odpowiedziałem, że tak. Nie wdawałem się w szczegóły, bo wydawało się, że nie ma takiej potrzeby. Nie powiedziałem mu, że tak naprawdę wiele przedmiotów w moim domu to potencjalne narzędzia autodestrukcji: krokwie na strychu (i klon lub dwa w ogrodzie) - pokusa powieszenia się, w garażu mógłbym zatruć się tlenkiem węgla, wanna - naczynie gotowe przyjąć strumień płynący z moich otwartych tętnic. Kuchenne noże spoczywające w szufladach miały także swój cel - dla mnie tylko jeden. Śmierć na atak serca wydawała mi się szczególnie pociągająca, ponieważ w tym przypadku odpowiedzialność nie spoczęłaby na mnie. Bawiłem się myślą o zachorowaniu na zapalenie płuc, wędrując długo po lesie w lodowaty, deszczowy dzień, ubrany tylko w koszulkę z krótkim rękawem. Nie przeoczyłem także możliwości upozorowania wypadku a la Randall Jarrell przez wpakowanie się pod ciężarówkę pędzącą po autostradzie w pobliżu domu... Takie ohydne fantazje, które normalnych ludzi przyprawiają o dreszcze, dla umysłu pogrążonego w głębokiej depresji są tym samym, czym lubieżne marzenia dla osób nadpobudliwych seksualnie.

Jak wynika z powyższej relacji, kliniczna depresja (tzw. choroba jednobiegunowa) jest zupełnie różna od chandry, którą miewa od czasu do czasu każdy z nas, a nawet od żalu po stracie kogoś bliskiego. Jest bardziej wyniszczająca i niebezpieczna - przytłaczający smutek łączy się z wieloma innymi symptomami. U większości ludzi oprócz myśli samobójczych pojawia się również poczucie winy i niska samoocena. Często mają trudności z jasnym myśleniem i zapamiętywaniem oraz tracą zdolność do odbierania jakichkolwiek przyjemnych wrażeń. Mogą odczuwać niepokój i być wyprani z energii, a także nie mieć apetytu i cierpieć na bezsenność albo przeciwnie - jeść i spać nadmiernie.

Psycholodzy i neurobiolodzy czasem spierają się o przyczynę depresji - czy powodują ją przeżycia psychiczne niszczące ego, a także niska samoocena, czy też procesy biologiczne. Psychika jednak nie istnieje bez mózgu. Ważkie dowody świadczą, że niezależnie od tego, co wyzwala depresję, ostatecznie stanowią o niej zmiany biochemiczne w mózgu. To właśnie one powodują głęboki smutek i inne widoczne objawy tej choroby. Zakres zaburzeń biochemicznych związanych z depresją ciągle jest przedmiotem badań, ale ostatnie dziesięciolecia, a zwłaszcza kilka ostatnich lat przyniosło gwałtowny postęp w pracach zmierzających do ich poznania.

Obecnie ci z nas, którzy próbują rozwikłać zagadki neurobiologii depresji, przypominają nieco niewidomych poszukiwaczy - za pomocą dotyku wnioskują o różnych fragmentach wielkiego tajemniczego stwora i usiłują określić, jak te dedukcje wzajemnie do siebie pasują. W rzeczywistości może się jednak okazać, że nie wszystkie nasze odkrycia zazębiają się: anomalie biochemiczne przeważające w jednym rodzaju depresji bywają różne od tych, które dominują w innym. Jednakże nagromadzenie nadzwyczaj wielu danych o tym zaburzeniu napawa optymizmem: może uda się dobrze zrozumieć podstawowe biologiczne uwarunkowania depresji, co otworzyłoby drogę do lep szych metod diagnozowania, terapii i zapobiegania tej chorobie.

Naglące zadania

Jednym z celów badaczy jest określenie cech, które różnią poszczególne osoby z depresją. Na przykład u jednych decydującą rolę w chorobie zdaje się odgrywać spadek aktywności specyficznego przekaźnika nerwowego (cząsteczki, która przenosi sygnał między komórkami nerwowymi), u innych natomiast przypada ona zbyt aktywnemu układowi hormonalnemu (hormony krążą we krwi i mogą działać w znacznej odległości od miejsca sekrecji). W związku z tym konieczne jest znalezienie prostych biologicznych wskaźników określających profil choroby danego pacjenta. Mogłyby to na przykład być podwyższony albo obniżony poziom wybranych cząsteczek we krwi lub zmiany zachodzące w łatwych do zobrazowania obszarach mózgu.

Teoretycznie rzecz biorąc, poddanie osoby z objawami depresji badaniom sprawdzającym tego rodzaju wskaźniki pomogłoby psychiatrze przepisać lek działający dokładnie na zaburzenia biologiczne specyficzne dla danego chorego. Podobnie postępuje internista, który na podstawie krótkiego testu na obecność paciorkowca u pacjenta skarżącego się na ból garda może przepisać odpowiedni antybiotyk, jeśli wynik okaże się pozytywny. Dziś psychiatrzy wybierają leki przeciwdepresyjne intuicyjnie, metodą prób i błędów, co może narazić pacjenta ze skłonnościami samobójczymi na długotrwałe niebezpieczeństwo - całe tygodnie lub miesiące będzie musiał czekać na dobranie właściwego leku. (Często potrzebna jest także psychoterapia, ale zastosowanie tylko tej metody zwykle nie wystarcza, szczególnie gdy mamy do czynienia z głęboką depresją.)

Udoskonalenie terapii jest zatem niezwykle ważne. Chociaż dzisiejsze leki przeciwdepresyjne wywołują mniej efektów ubocznych niż te starszej generacji i w wielu przypadkach okazują się bardzo pomocne, zaburzenie to wciąż zbiera obfite żniwo w postaci zmniejszonej aktywności życiowej, cierpienia i śmierci.

Rozpowszechnienie tego schorzenia jest zdumiewające. Oszacowano na przykład, że 5-12% mężczyzn i 10-20% kobiet w Stanach Zjednoczonych w pewnym momencie życia będzie cierpiało z powodu dużej depresji. W przybliżeniu połowa z nich przeżyje taki epizod więcej niż raz i aż 10% (około 1-1.5% Amerykanów) doświadczy także fazy maniakalnej, czyli choroba będzie miała charakter dwubiegunowy (tzw. choroba maniakalno-depresyjna). Dla manii charakterystyczne jest zmniejszone zapotrzebowanie na sen, szybkie mówienie, poczucie wielkości, nadpobudliwość i skłonność do działań autodestruktywnych, takich jak ryzykowny seks, hulaszczy tryb życia czy brawurowa jazda samochodem.

Depresja przynosi cierpienie i niezdolność do normalnego funkcjonowania, a poza tym jest także potencjalnym zabójcą. Rokrocznie aż 15% pacjentów z depresją lub chorobą maniakalno-depresyjną popełnia samobójstwo. W 1996 roku na liście najczęstszych przyczyn śmierci w Stanach Zjednoczonych, sporządzanej przez Centers for Disease Control and Prevention, samobójstwo znalazło się na dziewiątym miejscu (zaraz po AIDS) jako powód zgonu 30 862 osób. Większość badaczy uważa jednak, że dane te są bardzo zaniżone. Wielu ludzi, którzy odbierają sobie życie, robi to w sposób pozwalający na orzeczenie innej niż samobójstwo przyczyny śmierci, aby rodziny mogły uzyskać odszkodowanie z tytułu ubezpieczenia lub żeby oszczędzić im kłopotów. Ponadto pewien odsetek wypadków samochodowych bezspornie stanowią ukryte samobójstwa.

Również straty finansowe są ogromne. W 1992 roku oszacowano, że koszty wynikające przede wszystkim ze zmniejszonej lub utraconej zdolności do pracy chorych na depresję wyniosły 43 mld dolarów.

Coraz więcej danych przemawia za tym, że głęboka depresja zwiększa też ryzyko śmierci na atak serca lub udar. Często także pogarsza jakość i skraca czas życia chorych na raka.

Czynniki genetyczne

Genetycy dostarczyli jednego z najstarszych dowodów na istnienie biologicznych uwarunkowań depresji u wielu chorych. Często depresja i choroba maniakalno-depresyjna są przekazywane w rodzinach. A zatem bliscy krewni (dzieci, rodzeństwo i rodzice) pacjentów cierpiących na te zaburzenia nastroju są znacznie bardziej narażeni na nie lub na pokrewne choroby psychiczne niż inni członkowie społeczności. Badania bliźniąt jednojajowych (które są genetycznie nierozróżnialne) i dwujajowych (genetycznie podobnych tak jak zwykłe rodzeństwo) także potwierdzają istnienie komponenty dziedzicznej w depresji. Występowanie choroby maniakalno-depresyjnej jest znacznie częstsze u obojga rodzeństwa w przypadku bliźniaków jednojajowych niż dwujajowych. Ta różnica jest nawet bardziej widoczna niż w depresji.

Przez ostatnie 20 lat genetycy dołożyli wszelkich starań, by zidentyfikować wadliwe geny odpowiedzialne za te zaburzenia. Wciąż jednak wymykały się one badaczom, być może dlatego, że skłonność do depresji związana jest z kilkoma genami, z których każdy w pojedynkę przyczynia się tylko częściowo i w sposób trudny do wykrycia do powstania choroby.

Wstępne dane z badań nad populacją amiszów, wśród których choroba maniakalno-depresyjna występuje bardzo często, zdawały się wskazywać, że jeden lub więcej genów znajdujących się na chromosomie 11 warunkuje podatność na chorobę dwubiegunową. Nie potwierdzono jednak tych wyników. Możliwe, że jakiś gen na chromosomie X odgrywa rolę w pewnych przypadkach tego zaburzenia nastroju, ale u większości badanych nie jest to oczywiste. Ostatnio przypuszcza się, że różne obszary chromosomu 18 i określone miejsce na chromosomie 21 mogą być związane z podatnością na chorobę dwubiegunową, ale hipotezy te wymagają jeszcze weryfikacji.

Podczas gdy genetycy kontynuują poszukiwania, inni badacze koncentrują się na neurochemicznych aspektach choroby. Szczególnie dużo prac dotyczy przekaźników nerwowych. Wiele przypadków depresji najwyraźniej ma przynajmniej częściowo źródło w zaburzeniach przekazywania sygnałów w tych obwodach neuronalnych, w których neuroprzekaźnikami są monoaminy. Do tej klasy związków pochodzących od aminokwasów zalicza się serotoninę, noradrenalinę i dopaminę. Dowody przemawiające za związkiem z chorobą zgromadzono tylko w odniesieniu do noradrenaliny i serotoniny.

Monoaminy zwróciły po raz pierwszy uwagę badaczy w latach pięćdziesiątych. Lekarze zauważyli wówczas, że u około 15% pacjentów leczonych rezerpiną z powodu nadciśnienia pojawiają się objawy głębokiej depresji. Jak się okazało, lek ten obniża poziom monoamin w centralnym układzie nerwowym. Mniej więcej w tym samym czasie lekarze zauważyli również, że pewien preparat przeciw gruźlicy poprawia nastrój chorym z objawami depresji. Dalsza obserwacja tych pacjentów ujawniła, że hamuje on aktywność monoaminooksydazy, enzymu, który rozkłada monoaminy. Prawdopodobnie środek ten łagodzi depresję, uniemożliwiając degradację tych związków, dzięki czemu pozostają one aktywne w obwodach neuronalnych. Obydwa odkrycia wskazywały, że nienormalnie niski poziom monoamin w mózgu może powodować depresję. Powyższy pogląd z kolei doprowadził do zastosowania inhibitorów monoaminooksydazy jako pierwszych leków przeciwdepresyjnych.

Wpływ noradrenaliny

Które monoaminy odgrywają najistotniejszą rolę w depresji? W latach sześćdziesiątych Joseph J. Schildkraut z Harvard University postawił na noradrenalinę, formułując klasyczną już katecholaminową hipotezę zaburzeń nastroju. Wysnuł wniosek, że depresja jest następstwem deficytu noradrenaliny (zaliczanej także do katecholamin) w określonych obwodach neuronalnych, mania natomiast to wynik nadmiaru tego związku. Koncepcja katecholaminowa od tamtego czasu ewoluowała - okazało się na przykład, że spadek lub wzrost poziomu noradrenaliny nie u każdego powoduje zmianę nastroju. Niemniej jednak sugerowany związek między niskim poziomem tego neuroprzekaźnika a depresją znalazł potwierdzenie w licznych eksperymentach. Szlak noradrenergiczny rozpoczyna się w pniu mózgu, głównie w jądrze miejsca sinawego (locus coeruleus), skąd dociera do wielu obszarów mózgu, m.in. do układu limbicznego - grupy struktur korowych i podkorowych o zasadniczym znaczeniu w regulacji emocji.

Aby lepiej zrozumieć uzyskane ostatnio rezultaty związane z rolą noradrenaliny i innych monoamin w depresji, potrzebna będzie wiedza o działaniu tych neuroprzekaźników. Miejsca, w których komórki nerwowe kontaktują się ze sobą, nazwane zostały synapsami. Monoaminy, podobnie jak wszystkie przekaźniki nerwowe, wędrują z jednego neuronu (komórki presynaptycznej) przez niewielką przestrzeń (szczelinę synaptyczną) i łączą się z receptorami na powierzchni drugiego neuronu (komórki postsynaptycznej). Związanie się cząsteczki neuroprzekaźnika z receptorem wywołuje zmiany wewnątrzkomórkowe, które pobudzają lub hamują aktywność (wyładowania) komórki postsynaptycznej. Działanie neuroprzekaźnika zależy w dużej mierze od rodzaju i liczby receptorów znajdujących się na błonie komórki postsynaptycznej. Na przykład znamy obecnie co najmniej 13 typów receptorów dla serotoniny różniących się między sobą powinowactwem i efektami, jakie wywołują.

funkcjonowanie mózgu

Siła przekazywanego sygnału zależy również od ilości uwalnianego neuroprzekaźnika, a także od tego, jak długo pozostaje on w szczelinie synaptycznej. Obydwa te parametry regulowane są przez przynajmniej dwa rodzaje cząsteczek znajdujących się na powierzchni błony neuronu presynaptycznego. Należą do nich autoreceptory i białka transportowe wychwytu zwrotnego. Związanie się cząsteczki przekaźnika nerwowego z autoreceptorem w obrębie synapsy powoduje wysłanie do komórki informacji o konieczności zmniejszenia częstotliwości wyładowań, a co za tym idzie - zredukowaniu ilości uwalnianego neuroprzekaźnika. Białka transportowe wychwytu zwrotnego pompują znajdujące się już w synapsie cząsteczki przekaźnika z powrotem do neuronu presynaptycznego, co nazywamy wychwytem zwrotnym. Enzym monoaminooksydaza także wpływa na poziom monoamin, rozkładając je wewnątrz komórki, co powoduje zmniejszenie puli cząsteczek gotowych do uwolnienia.

W wielu pracach udowodniono, że poziom noradrenaliny w mózgu, którego pośrednim wskaźnikiem jest stężenie jej metabolitów w moczu lub płynie mózgowo-rdzeniowym (łatwiejsze do badania), bywa często niski u osób cierpiących na depresję. W dodatku przeprowadzone po samobójczej śmierci chorych tzw. badania post mortem ujawniły zwiększoną ilość pewnych receptorów noradrenergicznych w ich korze mózgowej.

Dla niewtajemniczonych kompensacyjne zwiększenie liczby receptorów (up regulation) może świadczyć o natężeniu kontaktów między neuroprzekaźnikiem i jego receptorami, a zatem wzmocnionej neurotransmisji. Jednakże taki właśnie wzorzec regulacji receptorowej, jak przypuszczają naukowcy, zachodzi, gdy zawartość noradrenaliny w synapsie jest nienormalnie niska. Kiedy w szczelinie synaptycznej jest niezwykle mało cząsteczek neuroprzekaźnika, komórki post-synaptyczne często kompensacyjnie zwiększają liczbę receptorów, aby te mogły wyłapać każdy dostępny sygnał.

Hipotezę noradrenergiczną potwierdzają ostatnie doniesienia - nowe preparaty wybiórczo blokujące wychwyt zwrotny noradrenaliny i w ten sposób podnoszące jej poziom w synapsach okazały się skutecznymi lekami przeciwdepresyjnymi w przypadku wielu pacjentów. Jeden z tych preparatów, reboxetyna, jest dostępny poza USA, w których dopiero oczekuje on na rejestrację.

Rola serotoniny w depresji

Dane świadczące o związkach noradrenaliny z depresją są rzetelne i ich liczba stale wzrasta. Jednakże w latach dziewięćdziesiątych, dzięki terapeutycznemu sukcesowi prozacu i innych leków zmieniających poziom serotoniny w mózgu, w centrum uwagi naukowców znalazły się prace nad tym właśnie neuroprzekaźnikiem. Rola serotoniny w zaburzeniach nastroju jest przedmiotem badań niemal od 30 lat, kiedy Arthur J. Prange, Jr., z University of North Carolina w Chapel Hill i Alec Coppen z Medical Research Council w Anglii wraz ze współpracownikami zaproponowali tzw. hipotezę permisywną (przyzwolenia). Zgodnie z nią wyczerpanie się zasobów serotoniny w synapsie bywa także przyczyną depresji, umożliwiając spadek poziomu noradrenaliny lub nań "przyzwalając".

Z pewnością uszkodzenia w obwodach serotoninergicznych mogą tłumić sygnały przekazywane przez noradrenalinę. Neurony produkujące serotoninę wysyłają aksony z jąder szwu w pniu mózgu do neuronów znajdujących się w wielu różnych obszarach ośrodkowego układu nerwowego, łącznie z tymi, które wydzielają lub kontrolują uwalnianie noradrenaliny. Zmniejszenie poziomu serotoniny może przyczyniać się do depresji, ponieważ wpływa także na inne neurony. Komórki ją produkujące zlokalizowane są w wielu obszarach mózgu mających, jak się uważa, związek z depresją - na przykład ciało migdałowate (zaangażowane w regulację emocji), podwzgórze (związane z motywacją pokarmową, libido i mechanizmami snu) oraz kora mózgowa (biorąca udział w procesach poznawczych i innych wyższych funkcjach nerwowych).

Jednym z odkryć dowodzących związku pomiędzy niskim poziomem serotoniny w synapsach a depresją jest fakt, że w płynie mózgowo-rdzeniowym cierpiących na to zaburzenie pacjentów, szczególnie tych ze skłonnością do samobójstw, ilość głównych metabolitów serotoniny jest zredukowana. Oznacza to spadek poziomu samej serotoniny w mózgu. W dodatku u pacjentów z depresją liczba cząsteczek błonowych charakterystycznych dla komórek w mózgu wydzielających ten neuroprzekaźnik jest mniejsza niż u osób zdrowych, co świadczy o obniżonej liczbie komórek serotoninergicznych. Ponadto liczba przynajmniej jednego typu receptorów dla tego neuroprzekaźnika, 5HT-2, jest wyższa w badanej post mortem tkance mózgowej osób, które cierpiały na depresję. Tak samo jak w przypadku receptorów noradrenergicznych dzięki obserwowanej tu regulacji receptorowej kompensowany jest niedobór serotoniny w szczelinie synaptycznej.

działanie serotoniny

Nadzwyczajna skuteczność terapeutyczna preparatów blokujących wychwyt zwrotny serotoniny dowodzi roli tego neuroprzekaźnika w depresji. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (nazwane tak ze względu na swą budowę chemiczną) pojawiły się na półkach aptecznych obok inhibitorów monoaminooksydazy w późnych latach pięćdziesiątych, mimo że w owym czasie nie znano jeszcze mechanizmu ich działania. Wiadomo było jedynie, że wywierają wpływ na wiele procesów w mózgu, w tym także powodują spadek wychwytu zwrotnego serotoniny i w konsekwencji podnoszą jej poziom w synapsie.

Badacze podejrzewali, że właśnie to leży u podstaw przeciwdepresyjnego działania tych środków, ale na potwierdzenie tej sugestii trzeba było poczekać do późnych lat osiemdziesiątych, kiedy wprowadzono prozac, a potem inne leki (paxil, zoloft i luvox) blokujące wychwyt zwrotny serotoniny, ale nie działające na pozostałe monoaminy w mózgu. Te selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) zrewolucjonizowały leczenie depresji, ponieważ są nadzwyczaj skuteczne i powodują znacznie łagodniejsze efekty uboczne niż preparaty starszej generacji. Dzisiaj nawet nowsze leki przeciwdepresyjne, takie jak effexor, blokują wychwyt zwrotny zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny.

Prace nad serotoniną rzuciły także światło na fakt częstszego u pacjentów z depresją występowania ataków serca i udarów. Aktywacja i zlepianie się płytek krwi (struktur we krwi podobnych do komórek) przyczyniają się do powstawania zakrzepów, które mogą zatykać naczynia krwionośne i hamować dopływ krwi do serca i mózgu, powodując uszkodzenia tych organów. Badania w moim laboratorium, a także w innych wykazały, że płytki krwi ludzi z objawami depresji są szczególnie wrażliwe na sygnały aktywujące krzepnięcie, oraz jak się wydaje, na te, których siła aktywacji jest modulowana przez serotoninę i które wzmacniają odpowiedź płytkową na inne, silniejsze sygnały chemiczne. Ponadto płytki krwi pacjentów z depresją mają na powierzchni zmniejszoną ilość białek transportu zwrotnego serotoniny. Innymi słowy, w porównaniu z płytkami krwi ludzi zdrowych są mniej zdolne do usuwania ze środowiska uwolnionej serotoniny, a przez to również do redukcji własnej wrażliwości na sygnały aktywujące.

Zaburzone przekaźnictwo w obwodach serotoninergicznych lub noradrenergicznych, albo też w obydwu jednocześnie przyczynia się do powstania depresji u wielu ludzi, ale ważkie dowody przemawiają również za tym, że często związana jest ona z rozregulowaniem obwodów neuronalnych kontrolujących aktywność hormonalną. Istotnie, u pacjentów cierpiących na to zaburzenie nastroju od dawna obserwuje się zmiany hormonalne.

Zaburzenia hormonalne

Podwzgórze jest główną strukturą mózgową regulującą sekrecję hormonów. Produkuje i uwalnia peptydy (małe łańcuchy aminokwasów) działające na przysadkę u podstawy mózgu, pobudzając lub hamując wydzielanie do krwi różnych hormonów przysadkowych. Hormony te, m.in. hormon wzrostu (GH), tyreo tropowy (TSH), adrenokortykotropowy (ACTH), kontrolują sekrecję innych hormonów z obwodowych gruczołów dokrewnych. Oprócz działania poza układem nerwowym hormony uwalniane z gruczołów dokrewnych w odpowiedzi na działanie hormonów przysadkowych wpływają przez pętle sprzężeniowe na przysadkę i podwzgórze. Wyzwalają tam sygnały hamujące swoją nadmierną produkcję.

Wielokrotnie dowiedziono, że pacjenci cierpiący na depresję wykazują przytłumioną reakcję na liczne substancje normalnie stymulujące wydzielanie GH. Obserwuje się u nich również zaburzoną odpowiedź na hormony podwzgórzowe, które u osób zdrowych pobudzają wydzielanie TSH z przysadki. W dodatku częstą przyczyną niewrażliwości na leki przeciwdepresyjne jest nie wykryta wcześniej niewydolność tarczycy.

Wszystkie te dane są intrygujące, ale jak dotąd najmocniejsze dowody wiążą depresję z rozregulowaniem neuroen-dokrynalnej osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal - HPA), układu, który zawiaduje odpowiedzią organizmu na stres. W chwili, gdy zostanie zarejestrowane zagrożenie o fizycznym czy też psychologicznym charakterze, podwzgórze zwiększa produkcję hormonu uwalniającego hormon kortykotropowy (corticotropin-releasing hormon - CRH)*, który powoduje wydzielanie ACTH z przysadki. Ten z kolei instruuje nadnercza (parzyste gruczoły w sąsiedztwie górnych biegunów nerek), by uwalniały kortyzol. Wszystkie te zmiany przygotowują organizm do walki lub ucieczki i hamują inne aktywności, które mogłyby przeszkadzać w skutecznej samoobronie. Na przykład kortyzol zwiększa napływ glukozy do mięśni. W tym samym czasie CRH tłumi apetyt i ochotę na seks oraz wzmaga czujność. Przewlekłe pobudzenie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza może być jednak podłożem chorób, w tym również zapewne depresji.

Już w późnych latach sześćdziesiątych i wczesnych siedemdziesiątych kilka grup badawczych doniosło o wzmożonej aktywności osi HPA u chorych z nie leczoną depresją, czego przejawem był m.in. podniesiony poziom kortyzolu w moczu, płynie mózgowo-rdzeniowym i we krwi. Setki, może nawet tysiące dalszych prac dowiodło, że znaczna liczba pacjentów cierpiących na depresję, szczególnie tych z ciężkim przebiegiem choroby, wykazuje nadmierną aktywność osi HPA. W istocie odkrycie to jest jednym z najczęściej weryfikowanych w historii psychiatrii biologicznej.

neuroendokrynalna oś regulacyjna

Dokładniejsze zbadanie tego zjawiska pozwoliło obecnie na określenie zmian zachodzących na każdym z poziomów osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Na przykład powiększone są zarówno przysadka, jak i nadnercza wydzielające w nadmiarze kortyzol. Ale wielu badaczy, w tym ja i moi koledzy z Emory University, przekonało się, że zaburzenia w neuronach, produkujących CRH i znajdujących się m.in. w podwzgórzu, odgrywają główną rolę w hiperaktywności osi HPA i pojawianiu się objawów depresji.

Kolejne badania wykazały, że stężenie CRH w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów w stanie depresji jest wyższe niż w kontrolnej grupie chorych z innymi zaburzeniami psychicznymi, a także w porównaniu z ludźmi zdrowymi. Podwyższony poziom CRH obniża się pod wpływem leków przeciwdepresyjnych i skutecznej kuracji elektrowstrząsami. Co więcej, badania tkanki mózgowej post mortem ujawniły znaczny wzrost zarówno liczby neuronów produkujących CRH w podwzgórzu, jak i ekspresji genu CRH (czego rezultatem jest zwiększenie syntezy tego hormonu) u zmarłych z depresją niż w grupie kontrolnej. Ponadto podanie CRH do mózgu zwierząt doświadczalnych wywołuje zmiany w ich zachowaniu, które przypominają główne objawy depresji u ludzi, to znaczy bezsenność, utratę apetytu, osłabienie libido i niepokój.

Neurobiolodzy nie wiedzą jeszcze dokładnie, jak wiążą się ze sobą odkrycia dotyczące genów, monoamin i hormonów, jeśli faktycznie w każdym przypadku taka relacja istnieje. Dotychczasowe dane przynajmniej częściowo wyjaśniają, dlaczego ludzie, którzy mieli traumatyczne doświadczenia w dzieciństwie, padają ofiarami depresji w późniejszym życiu. Nazwałem tę hipotezę modelem zaburzeń nastroju stres-diateza, co oddaje interakcje między doświadczeniem życiowym (stresem) a wrodzonymi skłonnościami do choroby (diatezą).

Fakt, że depresja jest przekazywana w rodzinie, oznacza, że pewne uwarunkowania genetyczne w jakiś sposób obniżają próg podatności na to schorzenie. Niewykluczone, że cechy genetyczne bezpośrednio lub pośrednio zmniejszają ilość monoamin w synapsach lub też podnoszą reaktywność na stres osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Genetycznie określony próg niekoniecznie jest jednak wystarczająco niski, żeby depresja powstała pod nieobecność silnych czynników stresowych. Jednak gdy działaja one we wczesnym okresie życia, próg podatności na chorobę może się jeszcze bardziej obniżyć.

Wraz ze współpracownikami przypuszczamy, że maltretowanie czy odrzucenie dziecka we wczesnym okresie jego życia nie tylko indukuje odpowiedź na stres, ale także powoduje trwale zwiększoną pobudliwość neuronów zawierających CRH, które jak wiadomo, działają w odpowiedzi na stres i u ludzi z depresją są nadmiernie aktywne. Jeśli ich wzmożone pobudzenie, które nastąpiło w dzieciństwie, utrzymuje się w wieku dojrzałym, to wówczas owe nadzwyczaj wrażliwe komórki będą silnie reagowały nawet na niezbyt silne bodźce stresogenne. U ludzi z wrodzoną predyspozycją do depresji może to w efekcie powodować zarówno neuroendokrynologiczne, jak i behawioralne objawy choroby.

Model: stres-diateza

By sprawdzić tę hipotezę, przeprowadziliśmy serię eksperymentów na nowo narodzonych szczurach odseparowanych od matek. W pierwszych trzech tygodniach życia zabraliśmy szczurze noworodki samicom (już po odstawieniu ich od piersi) na krótki okres (około 10 dni), aby nie dorastały w standardowej kolonii. Jako dorosłe osobniki szczury pozbawione matczynej opieki wykazywały wyraźne oznaki zmian w neuronach zawierających CRH, podobne do obserwowanych u pacjentów cierpiących na depresję - wzmożone wydzielanie ACTH pod wpływem czynników stresogennych i podniesione stężenie CRH w wielu rejonach mózgu. Poziom kortykosteronu (szczurzy odpowiednik kortyzolu) u tych zwierząt także wzrósł. Te wyniki wskazują, że u szczurów odseparowanych od matek zachodzi stała wzmożona ekspresja genu CRH, a zatem nasilona produkcja tego hormonu. Zostało to ostatnio potwierdzone przez Paula M. Plotsky'ego, jednego z moich współpracowników z Emory University.

Odkryliśmy również wzrost ilości receptorów dla CRH w pewnych rejonach mózgu u odłączonych od matek szczurów. Zwykle zjawisko to odzwierciedla próbę kompensacji zredukowanej ilości substancji wiążącej się z receptorem. W tym przypadku jednak wzrost liczby receptorów następuje pomimo podniesionego poziomu CRH, a nie jako reakcja wyrównująca jego obniżenie - to najgorsza ze wszystkich możliwości. Stale zwiększona koncentracja receptorów w nieskończoność potęguje wywołujący depresję efekt działania CRH i stresu.

W swoich wstępnych pasjonujących badaniach Plotsky zaobserwował, że podawanie jednego z selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (paxilu) przywraca właściwy poziom CRH, kompensuje wzrost wrażliwości lub nadmiar jego receptorów (dowodem jest prawidłowe wydzielanie kortykosteronu przez nadnercza), a także przywraca do normy zachowanie (np. szczury przestają być nazbyt lękliwe).

Nie wiemy dokładnie, w jaki sposób hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny prowadzi do normalizacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza szczurów. Niemniej odkrycie to wskazuje, że inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą być szczególnie przydatne w leczeniu tych pacjentów z depresją, którzy doświadczyli traumatycznych przeżyć w dzieciństwie. Plotsky podaje ponadto, że wszystkie zaburzenia działania osi HPA (łącznie z zaburzeniami CRH) powracają po zakończeniu terapii. Wskazywałoby to, że leczenie farmakologiczne ludzi z analogicznymi przeżyciami powinno być kontynuowane przez czas nieograniczony, aby zapobiec nawrotom choroby.

Badania nad makakami indyjskimi (Macaca radiata), które ze wszystkich naczelnych są najbardziej podobne do człowieka, przyniosły zbliżone wyniki. Przez trzy miesiące od narodzin obserwowano grupy noworodków oraz ich matki żyjące w różnych warunkach pokarmowych: w środowisku obfitującym, ubogim lub zróżnicowanym pod względem dostępności pożywienia. Sytuacja, gdy podaż pokarmu była nieprzewidywalna, powodowała silny niepokój matek, które tak bardzo absorbowało oczekiwanie na pożywienie, że zupełnie ignorowały potomstwo. Zgodnie z naszym modelem noworodki w zmiennych warunkach pokarmowych były mniej aktywne, unikały kontaktu z innymi małpami i reagowały na nowe sytuacje znieruchomieniem. Kiedy dorosły, stwierdzono u nich także znaczny wzrost stężenia CRH w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Dane uzyskane w badaniach na szczurach i małpach nasuwają ważne pytania związane z problemami klinicznymi i dotyczące zdrowia publicznego. W1995 roku doniesiono, że w samych tylko Stanach Zjednoczonych ponad 3 mln dzieci jest maltretowanych i zaniedbywanych. Co najmniej milion tych przypadków potwierdzono. Jeśli skutki działania czynników stresogennych u ludzi i zwierząt są podobne, to powyższe odkrycia prowadzą do wniosku, że traumatyczne przeżycia w dzieciństwie mogą powodować utrzymujące się zmiany w rozwijającym się mózgu. W ich wyniku na stałe zostanie nasilona produkcja CRH i podwyższona wrażliwość na ten hormon, a zatem trwale wzmagają one podatność tych osób na depresję. Jeśli ta konkluzja jest słuszna, to pilnym zadaniem badaczy będzie określenie, czy nieinwazyjne techniki oceny aktywności neuronów wytwarzających CRH lub liczby receptorów dla CRH będą pomocne w określeniu stopnia ryzyka choroby depresyjnej osób z traumatyczną przeszłością.

Ponadto naukowcy będą także chcieli zbadać, czy preparaty przeciwdepresyjne lub inne sposoby leczenia, na przykład psychoterapia, mogą zapobiegać depresji u dzieci uznanych za szczególnie podatne na tę chorobę. Trzeba będzie również dowiedzieć się, czy dorośli pacjenci, mający za sobą trudne dzieciństwo i cierpiący na depresję, powinni przyjmować leki przeciwdepresyjne do końca życia i czy istniejące środki farmakologiczne lub psychoterapia pomogą przywrócić u nich normalną aktywność neuronów wytwarzających CRH.

Model stres-diateza nie wyjaśnia wszystkich przypadków depresji; nie każdy, kto przeżywa depresję, był zaniedbywany czy maltretowany w dzieciństwie. Jednak osoby z rodzin, w których zdarzały się przypadki tego zaburzenia i które jednocześnie mają za sobą traumatyczne doświadczenia w dzieciństwie, wydają się niezwykle podatne na tę chorobę. Ryzyko zapadnięcia na głęboką depresję osób bez genetycznej predyspozycji (gdy nie stwierdza się przypadków choroby w rodzinie) jest stosunkowo niewielkie, nawet jeśli miały one trudne dzieciństwo lub traumatyczne przeżycia w wieku dojrzałym. Przeciwnie, niektórzy ludzie z silną odziedziczoną podatnością na chorobę, nawet jeśli nie doświadczyli dramatycznych przeżyć w dzieciństwie i późniejszym życiu, będą musieli walczyć z depresją.

Niewątpliwie neurobiologia depresji wymaga jeszcze wielu badań, ale osiągnięte dotychczas rezultaty są już wykorzystywane do opracowywania nowych leków. Kilka firm farmaceutycznych prowadzi obecnie badania nad blokerami receptorów dla CRH, aby ocenić ich działanie przeciwdepresyjne. Inna obiecująca grupa leków aktywuje specyficzne receptory serotoninergiczne; takie środki mogą dawać silny efekt przeciwdepresyjny, nie pobudzając przy tym receptorów serotoninergicznych tych neuronów, które nie odgrywają żadnej roli w depresji.

Z pewnością dzięki nowym odkryciom w dziedzinie biologii zaburzeń nastroju będzie pojawiało się coraz więcej metod terapeutycznych. Wraz z postępem wiedzy na temat biologicznego podłoża tych chorób ich leczenie powinno stać się bardziej skuteczne a, leki pozbawione efektów ubocznych.